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942年5月的加查拉战役投入实战。之后英军也有接受一批李将军式以紧急填补兵力。
英军发现M3
中型坦克机械上非常可靠，故障较少。75mm榴弹炮的火力在战斗中也非常优秀。而且装甲足以抵御早期德军的大部份反坦克武器，除了令盟军闻风丧胆的88毫米高射炮。不过英军也觉得其车身过于高大，安装在车身的75mm火炮射击范围有限，使用不便而限制了火力。初期M3中型坦克部份装甲还使用铆钉固定，被击中后容易飞脱引起危险。
英军中大部份M3格兰特式在北非战役后已退役。部份被改装成一些工兵车辆。
美军
美军装甲部队在M4雪曼可大量供应前，主要装备M3中型坦克。美军在二战早期的装甲作战中也主要运用M3中型坦克，例如火炬行动。早期美军部队缺乏实战经验，加上M3中型坦克本身的缺点，使得战果不尽人意。例如在凯赛林隘口战役中的费德隘口，防守的德军令美军第一装甲师在两天内损失了约100辆坦克。当中有一部份为M3中型坦克。
一部份已退出前线的M3中型坦克被改装成工兵车辆。另外有一部份被改装成自行火炮如M7牧师和M12。
苏联红军
苏联透过租借法案获得了1386辆M3中型坦克（李将军式），以补充苏德战争初期损失的兵力。苏军对此型坦克并不满意，有苏军坦克兵戏谑其为“七兄弟棺材”（Coffinforsevenbrothers），其脆弱可想而知。不过苏联接收的120辆M31B2装甲回收车（以M3中型坦克改装而成）则成为苏军仅有的特制回收车辆，成为工兵部队的重要资源。
太平洋战争
太平洋战争中美军仅少量运用M3中型坦克。太平洋战争中大部份M3中型坦克参与的战斗均属英联邦军队麾下，用于支援步兵。在欧洲战场难以生存的M3中型坦克对付日军装甲车辆绰绰有余。日军甚至把M3中型坦克归类为“重型坦克”。除了步兵的自杀式袭击外，也有利用俘获的M3斯图亚特轻型坦克迂回到后方作战而成功击毁的战例。
M3坦克数量
M3中型坦克系列生产数量如下：1941年4月至1942年8月生产了M3坦克4924辆、1942年3月至1942年8月生产了M3A1坦克300辆、1942年1月至1942年3月生产了M3A2坦克12辆、1942年3月至1942年12月生产了M3A3坦克322辆、1942年1月至1942年8月生产了M3A4坦克109辆、1942年1月至1942年12月生产了M3A5坦克591辆，总计是6258辆。
美国向苏联提供了2种型号的M3中型坦克，分别是汽油发动机的M3A3型和柴油发动机的M3A5型，运输的途径也有2种，42年下半年分别是海路通过摩尔曼斯克，或者是陆路通过伊朗，最终进入苏联共有1386辆。第一批的M3坦克服役于苏联南部方面军的第114坦克旅，M3A3和M3A5中型坦克在红军坦克第1集团军的第13坦克军服役，134坦克团在高加索地区用M3打出了2个战斗英雄，连长尼古拉因科和车长格丽斯基少尉，由于在1942年12月12－14日，纳尔特村附近战斗中的英勇表现获得了荣耀。
衍生型
白羊坦克
参见：白羊坦克
二战时期加拿大基于M3中型坦克开发的坦克。其日后改造成为多款英军装甲车辆。
M31装甲回收车
美军在M3（李式）上安装回收装置的装甲回收车。换装假炮塔和假75mm炮。有M31，M31B1和M31B2等型号。
M7牧师式自行火炮
参见：M7牧师式自行火炮
美军在M3
中型坦克的底盘上安装一门105mm?M101榴弹炮而成的一款自行火炮。被英军冠以“牧师式”之绰号。有M7，M7B1和M7B2等型号。二战中美国共制造4300余辆，被盟军广泛使用。
M12自行火炮
参见：M12自行火炮
美军利用M3
中型坦克的底盘制造的自行火炮。M12上的M1917或M1918榴弹炮衍生自法国的155mm榴弹炮，威力远大于M7的105mm榴弹炮。二战中美国共制造100余辆。
河道防务灯
参见：河道防务灯
英军于新炮塔上安装探照灯用于夜战的工兵车辆。为掩人耳目而起名为“河道防务灯”（CanalDefenceLight）。
蝎式除雷车
英军利用M3
中型坦克底盘链击式除雷装置开发的除雷坦克。部份M4雪曼坦克和玛蒂达II型坦克也有接受同样的改装。