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赞赏，因此任匡衡为御史大夫。
建昭三年（公元前36年）丞相韦玄成病逝，匡衡又代为丞相，封乐安侯，辅佐皇帝，总理全国政务。
匡衡可算是因明经而位极人臣的典型。
匡衡任职期间，多次上书陈述自己对朝廷政策的意见，陈述治国之道并经常参与研究讨论国家大事，按照经典予以答对，言合法义，博得元帝信任。
每当朝廷大臣讨论政务时，匡衡总是引《诗经》为据，认为“六经者，圣人所以统天地之心，着善恶之归，明吉凶之分，通人道之意，使不悖于其本性者也。
故审六经之指，则人天之望可得而和，草木昆虫可得而育，此永永不易之道也。”
匡衡的主张得到元帝及成帝的支持，这与从汉朝中期就开始兴起的独尊儒术，推重经学，微言大义的社会风尚是分不开的，实际是汉朝统治者用以统治人民的一种手段。
汉元帝后期时，宦官石显为中书令，他结党营私，把持朝政，怂恿元帝加重赋役，剥削人民，但因有皇帝的宠幸，没人敢触犯他。
成帝即位后，匡衡便上疏弹劾石显，列举其以前所犯罪恶，并纠举他的党羽，这是匡衡所做的最后一件铲除奸佞，为汉朝廷尽忠的事情。
不久，匡衡被弹劾贪污，被汉成帝贬为庶民，返回故里，不几年，病死于家乡。
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