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驾崩，朱厚照即位，即明武宗。
七月，杨廷和作为武宗在东宫时的老师，升任詹事府少詹事。
正德元年（1506年），武宗改元“正德”，杨廷和任讲官。
十月，朝廷修《孝宗实录》，杨廷和为副总裁。
正德二年（1507年），杨廷和升为詹事，并入阁为东阁大学士，专掌诰命起草。
因在讲筵上指责宠臣而得罪权宦刘瑾等人，刘瑾设计陷害，将杨廷和改为南京吏部左侍郎。
诏命下达数日，便要求杨廷和启程。
刘瑾特意派人监视杨廷和的反应，想要借机中伤，但监视者反而回报杨廷和并无不满，刘瑾这才作罢。
五月，升为南京户部尚书。
八月二十八日，武宗在退朝后突然想起杨廷和，询问道：“杨学士怎么不在朝廷？”
刘瑾答道：“现任南京户部尚书。”
武宗说：“杨廷和已入东阁了，户部如何是翰林官呢？”
于是在第二天命召杨廷和回京，仍回内阁参预机务，改兼文渊阁大学士。
正德三年（1508年）八月，加官少保兼太子太保。
此时，刘瑾摘取《大明会典》中的小差错，扣下杨廷和与另一位大学士李东阳的两级俸禄。
十月，因《孝宗实录》修成，恢复原俸。
旋即加光禄大夫、柱国。
翌年（1509年）二月，升吏部尚书，兼武英殿大学士。
当时，刘瑾愈加专横，而阁臣焦芳、六卿张彩依附刘瑾。
杨廷和与首辅李东阳只能从中委曲求全，稍作补救。
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