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此后，杨素屡立战功，北齐灭亡后，加上开府，改封成安县公，邑千五百户，赐以粟帛、奴婢、杂畜。北周建德六年(577年)十月，陈宣帝陈顼闻北周灭北齐，遂派名将吴明彻率军北伐。吴明彻军至北周吕梁(江苏徐州东南)，击败徐州总管梁士彦，进围彭城(今江苏徐州)。北周建德七年(578年)二月，杨素随上大将军王轨大破陈军，俘主将吴明彻。杨素遂治东楚州事。其弟杨慎被封为义安侯。陈将樊毅筑城于泗口，杨素将其击走之，并将所筑之城全部毁坏。北周宣政元年(578年)六月，周武帝去世，周宣帝继位，杨素袭父爵临贞县公，并以其弟杨约为安成公。北周大象元年(579年)，杨素随上柱国韦孝宽攻南陈淮南，率军攻克盱眙(江苏盱眙东北)、钟离(安徽凤阳东北)。
杨坚专权时，杨素知杨坚甚得众心，且有称帝之意，遂主动投到杨坚门下，与其交好。杨坚也知杨素之才，对其也非常器重，不久便以杨素为汴州刺史。后为行军总管参加过讨伐尉迟迥，不久任大将军，领河内兵打败宇文胄军，斩宇文胄。因功迁徐州总管，进位柱国，封清河郡公，邑二千户。其弟杨岳也被封为临贞公。杨坚登基后，杨素任上柱国，并参与了隋朝法律的修定。开皇四年(584年)，拜御史大夫。由于其妻郑氏是个悍妇，杨素一次与其吵架说了一句：“我若作天子，卿定不堪为皇后”。结果被其妻告发，杨素因此获罪，并被免官。好在杨坚一直准备灭亡陈朝，统一中国，杨素曾数次献伐陈之策，此次被免官后，杨素再次献伐陈之策。开皇五年(585年)十月，知杨素才能的杨坚让他担任信州总管，经略长江上游，后为行军元帅与杨广南征灭陈。杨素率领水军在长江上游打的南陈将领心惊胆战，他率领的水军气势宏大，大小战船铺满了整了江面，旌旗盔甲在阳光下鲜艳耀眼。而杨素本人端坐在平乘大船之上，容貌体魄雄健魁伟的他让南陈将领望而生畏，都说：“清河公就是长江之神啊！”平陈后因功封爵越国公，以其子杨玄感为仪同，杨玄奖为清河郡公。赐物万段，粟万石，加以金宝，又赐陈后主妹及女妓十四人。后又接替去了并州的杨广任内史令成为宰相之一。
受命平叛的杨素因军情紧急没有等在并州回来的杨广便先行出发，率军由杨子津(江苏扬州南)渡江，首先击破叛军朱莫问(自称南徐州刺史)于京口(江苏镇江)。继而击败晋陵(江苏常州)顾世兴，顾世兴率其都督鲍迁等再战，杨素击破之，俘鲍迁以下3000余人。又进击无锡叶略，平之。时沈玄侩、沈杰等等正围攻苏州，刺史皇甫绩屡战不利，杨素军赶到将其击败，沈玄侩逃至南沙人陆孟孙处，杨素进击陆孟孙于松江，大破之，生擒陆孟孙、沈玄侩。黟、歙叛军沈雪、沈能据栅自守，又攻拔之。高智慧(自称东扬州刺史)率部据守浙江(钱塘江)东岸营垒，屯据要害，周围百余里，船舰千艘，遮盖江面，鼓噪而进。总管来护儿建议：“吴人累锐，利在舟楫。必死之贼，难与争锋。公且严阵以待之，勿与接刃，请假奇兵数千，潜度江，掩破其壁，使退无所归，进不得战，此韩信破赵之策也”。杨素纳其言，并命其率轻型战船数百艘，偷渡浙江，以奇兵突袭，并焚烧高智慧后方营垒，使其恐惧不安；杨素则乘机率军从正面突击，大败高智慧军。尔后，杨素派行军总管史万岁率军2000人进攻婺州，自率主力由海道追击逃入海中的高智慧，直趋温州。高智慧来战，杨素将其击败，俘数千人。而后又平定蔡道人、汪文进。杨素在温州击败沈孝彻后，便由陆路转向天台、临海(今属浙江)，继续追击反隋散兵，前后战斗达100多次。高智慧退守闽、越。
杨素带兵叛乱，一路势如破竹，但是杨坚征召的儿子杨广却还没有到江南，于是杨坚担心杨素久在江南领兵对朝廷不利便以杨素久战于外，驰召还京，慰问备至，赏赍更厚，当时赐彩物三千段，并加封其子玄感为上开府。这江南叛乱刚刚平的差不多的时候杨坚就急急召还统兵的杨素，就是因为儿子不在他不放心军队掌握在别人的手里。
杨素知道皇帝的心思，所以闻召即归，表示并无异心，而后仍以余寇未靖，请再出师。杨坚看到他见诏即回并无不忠之心，且儿子杨广已经到了江南。便下诏给返京途中的杨素剿说：“朕忧劳百姓，日旰忘食，一物失所，情深纳隍。江外狂狡，妄构妖逆，虽经殄除，民未安堵。犹有贼首凶魁，逃亡山洞，恐其聚结，重扰苍生。内史令、上柱国、越国公素，识达古今，经谋长远，比曾推毂，旧著威名，宜任以大兵，总为元帅，宣布朝风，振扬威武，擒剪叛亡，慰劳黎庶。军民事务，一以委之”。
于是杨素继续率军由会稽走海道向泉州追击。时泉州人王国庆为南安豪族，杀刺史刘弘，据州为乱，各处逃亡的叛军皆附于他。王国庆自以为海路险阻，而隋军多为北方人，不习海战，遂不设防。杨素率水师从海道掩至，王国庆大惊，弃州逃跑，其众或入海岛，或守溪洞。于是杨素分遣诸将，水、陆分进追捕。并派人密劝王国庆：“尔之罪状，计不容诛。唯有斩送智慧，可以塞责”。王国庆为了保命于是抓获投靠自己的高智慧
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